La profilassi delle infezioni respiratorie ricorrenti

La seconda parte del documento di consenso sulle IRR

con le indicazioniper la profilassi secondo metodologia GRADE.

Panel italiano per la prevenzione e la gestione delle infezioni respiratorie ricorrenti in età pediatrica

Questo articolo è una continuazione del precedente al quale si rimanda.

Il testo integrale del documento è disponibile sul sito della SIP (https://sip.it/2020/10/30/la-prevenzione-delle-infezioni-respiratorie-ricorrenti/) e delle altre società scientifiche rappresentate.

Vitamine e oligoelementi

Le vitamine sono composti multifunzionali appartenenti alla categoria dei micronutrienti, sono dotate di attività biologiche essenziali per lo svolgimento di processi enzimatici e per la salute dell’organismo umano. Alcune di esse possono esercitare effetti modulanti sulle funzioni del sistema immune.

Gli oligoelementi, presenti in piccolissima quantità nell’organismo, svolgono un ruolo fondamentale nel metabolismo e nel corretto funzionamento del sistema immunitario. Il maggior rischio di infezioni negli stati carenziali ha portato ad ipotizzare che le integrazioni alimentari degli oligoelementi siano in grado di migliorare la risposta immunitaria.1 Lo zinco, il rame e il ferro sono gli oligoelementi coinvolti nello sviluppo della risposta immune.

Al termine della selezione sono stati inclusi 20 full-text, di cui 5 trial clinici randomizzati (RCT)2-6 e 8 studi osservazionali7-14 valutati con metodo GRADE di qualità bassa o molto bassa e 7 revisioni sistematiche valutate con lo strumento AMSTAR 2, di cui 4 di elevata qualità,15-18 1 di moderata qualità19 e 2 di qualità molto bassa.20,21

Per quanto riguarda l’efficacia degli oligoelementi nella prevenzione delle infezioni respiratorie ricorrenti (IRR) abbiamo a disposizione pochi studi d’intervento di bassa qualità, di cui 3 RCT,3,4,6 1 studio osservazionale,14 1 revisione sistematica16 ed 1 metanalisi.22 Gli studi attualmente disponibili in letteratura sono gravati da mancanza di riproducibilità, imprecisione metodologica, scarsa numerosità della popolazione, eterogeneità della popolazione studiata, così come dei risultati ottenuti, pertanto non è possibile raccomandarne l’uso degli oligoelementi nella prevenzione delle IRR. Per rispondere all’outcome sull’eventuale relazione tra ridotti livelli sierici di vitamina D/vitamina A/vitamina E ed aumento del rischio di IRR nei bambini sono stati inclusi 7 studi di tipo osservazionale di qualità metodologica molto bassa e con risultati molto eterogenei.2,7-10,12,13 Gli outcome sono differenti: 3 studi8,10,13 arruolano soggetti con IRR, 1 studio9 seleziona soggetti con OMA, 1 studio7 con tonsilliti ricorrenti, infine, lo studio di Shokrollahi valuta soggetti con infezioni delle basse vie respiratorie. Gli studi di Cayir, Ingham, Zhang e Science mostrano livelli sierici di vitamina D significativamente più bassi nei bambini con IRR, mentre gli studi di Aydin e Shokrollah non mostrano alcuna differenza significativa dei livelli sierici di vitamina D, che risultano bassi sia nei bambini con IRR che nei controlli. Non sono attualmente disponibili in letteratura studi che dimostrino che bassi livelli di vitamina A e E predispongono ad infezioni respiratorie nel bambino, pertanto non è possibile raccomandarne l’uso nella prevenzione delle IRR.

Gli studi d’intervento inclusi riguardanti l’efficacia della vitamina D nella prevenzione delle IRR sono 2, di cui un RCT2 e 1 studio osservazionale11 di bassa qualità, caratterizzati da outcome differenti, da una grande eterogeneità delle popolazioni studiate, con risultati non omogenei. Gli effetti della somministrazione di vitamina D nella prevenzione delle IRR sono stati oggetto anche di revisioni sistematiche e metanalisi, di cui 5 ritenute eleggibili.17-21 Di queste, utilizzando lo strumento AMSTAR 2, 2 sono state valutate di qualità molto bassa,20,21 2 di alta qualità17,18 e 1 di qualità moderata.19 Tre di esse hanno incluso studi su adulti;18,20,21 1 ha incluso solo gli studi svolti in bambini di età inferiore a 5 anni e ha considerato gli effetti della supplementazione con vitamina D nella prevenzione delle infezioni in generale, incluse quelle gastrointestinali.17 La maggioranza di essi ha incluso anche pazienti con asma, COPD (Chronic obstructive pulmonary disease) o influenza.18-21 Nella metanalisi più recente18 sono stati inclusi 25 RCT, di cui solo 10 rappresentati da studi su bambini o adolescenti, aventi come outcome anche le esacerbazioni dell’asma o la prevenzione dell’influenza. Gli autori concludevano per un’efficacia della vitamina D nella prevenzione delle infezioni [adjusted odds ratio (aOR) 0,88, intervallo di confidenza (IC) 95% 0,81-0,96, eterogeneità p<0,001] con un effetto rilevabile solo attraverso somministrazioni giornaliere o settimanali ma non in bolo. Inoltre, gli effetti erano maggiori nei soggetti con valori di vitamina D<25 nmol/l.

A risultati opposti sono pervenuti gli autori delle altre due metanalisi di qualità alta17 e moderata.19 In particolare, in quella di Yakoob non venivano evidenziati vantaggi della somministrazione di vitamina D nella prevenzione della polmonite. Gli autori dell’altra19 concludevano che non esistono evidenze che giustificano l’uso routinario della vitamina D nella prevenzione delle IRR; venivano comunque sottolineati potenziali benefici in bambini con asma. Le revisioni incluse valutate di qualità bassa, moderata ed elevata mostrano risultati discordanti, a fronte di popolazioni oggetto di studio non omogenee. Non risulta pertanto possibile raccomandare l’utilizzo di vitamina D nella profilassi delle IRR.

Gli studi attualmente presenti in letteratura sulla supplementazione della vitamina C nella prevenzione delle IRR, 1 RCT5 di qualità molto bassa ed 1 revisione sistematica di alta qualità metodologica,15 poiché gravati dall’eterogeneità, dalla scarsa numerosità delle popolazioni studiate e dalla diversità di trattamenti utilizzati, non consentono di raccomandarne l’uso routinario nella prevenzione di tali episodi. Gli autori concludono che la supplementazione regolare di vitamina C non è in grado di ridurre l’incidenza del raffreddore comune nella popolazione generale. Nonostante la somministrazione regolare sia in grado di ridurre la durata e la gravità degli episodi, tuttavia questo dato non è risultato riproducibile nei pochi trial terapeutici eseguiti. Sono pertanto necessari ulteriori dati.

Medicine complementari/alternative

Le medicine diverse dalla medicina ufficiale, negli anni, hanno avuto differenti denominazioni: medicine non convenzionali, medicine alternative, medicine alternative complementari (Complementary and Alternatives Medicines, CAM), fino alla proposta recente del termine medicine integrative complementari (Complementary and Integrative Medicines, CIM).

Al termine della selezione sono stati inclusi 18 full-text, di cui 9 revisioni sistematiche valutate con il questionario AMSTAR a 16 item e 9 studi valutati con il metodo GRADE (4 RCT, 1 studio randomizzato in aperto, 2 studi clinici non controllati, 1 studio di coorte, 1 studio retrospettivo).

Per quanto riguarda l’efficacia dell’omeopatia nel ridurre il numero degli episodi di IRR sono stati inclusi 2 RCT di qualità moderata24,25 e 1 studio osservazionale retrospettivo di bassa qualità.26 Nei primi 2 studi non è stato dimostrato alcun effetto significativo sulla riduzione del numero degli episodi; in uno sono stati riportati effetti sulla gravità dei sintomi, sull’appetito e sullo stato di vitalità. Lo studio osservazionale retrospettivo che riporta una riduzione del numero di episodi nel gruppo trattato con prodotto omeopatico è di bassa qualità, sia per la natura osservazionale del disegno sia per l’assenza di un gruppo di controllo trattato con placebo. Riguardo invece all’efficacia dell’omeopatia nel ridurre l’uso di antibiotici per il trattamento degli episodi di IRR, sono stati inclusi gli stessi 2 RCT di qualità moderata e 1 studio osservazionale di qualità molto bassa;27 i risultati degli studi sono tra loro eterogenei e, data anche la loro scarsa numerosità, non risulta possibile fornire raccomandazioni circa l’utilizzo routinario dell’omeopatia in questo ambito. Solo 2 studi inclusi,28,29 RCT non in cieco di bassa qualità, hanno analizzato l’efficacia dell’omeopatia nel ridurre l’intensità e la durata dei sintomi negli episodi d’infezione respiratoria, riportando entrambi un risultato positivo in tal senso.

Data la scarsa numerosità degli studi attualmente disponibili sul b-glucano nella prevenzione degli episodi di IRR, non è possibile fornire raccomandazioni a riguardo.

Nell’ambito della fitoterapia è stata valutata l’efficacia dell’Echinacea nella riduzione del numero degli episodi di IRR; a tal riguardo è disponibile un solo studio d’intervento non randomizzato30 di qualità molto bassa poiché privo di un gruppo di controllo, caratterizzato da bassa generalizzabilità trattandosi di bambini con otiti o tonsilliti, oltre che da imprecisione sul numero di episodi considerati. La revisione sistematica Cochrane inclusa31 non mostra significativa efficacia dei preparati a base di Echinacea nella prevenzione del raffreddore comune. Inoltre è utile tenere in considerazione che per l’utilizzo di Echinacea nei bambini al di sotto dei 12 anni sussiste un significativo rischio di reazione allergica. Gli studi in letteratura sull’utilizzo di estratti erboristici a base di Pelargonium sidoides sono scarsi e di bassa qualità, per cui attualmente non vi sono evidenze che supportino l’utilizzo di tali prodotti nella prevenzione delle IRR. Per quanto riguarda l’efficacia dello Yupingfen (preparato di medicina tradizionale cinese) è stato incluso un solo studio,32 una metanalisi di moderata qualità, così come per l’Oscillococcinum è disponibile un’unica revisione sistematica Cochrane,33 anch’essa di moderata qualità. Per poter fornire raccomandazioni sono necessari pertanto necessari ulteriori studi.

Vaccinazioni

Per quanto riguarda il ruolo delle vaccinazioni antipneumococicca e antinfluenzale nella prevenzione delle IRR, sono attualmente disponibili pochi studi in letteratura; il Panel ha individuato solamente 2 studi, 1 RCT e 1 studio osservazionale di qualità bassa-moderata.

Nello studio randomizzato a doppio cieco di moderata qualità, di Esposito et al., bambini con IRR di età compresa tra i 6 mesi e i 9 anni, sono stati sottoposti a vaccino anti-influenza virosomiale trivalente inattivato (n=64) o a placebo (n=63), per valutare il numero d’infezioni alte e basse vie aeree. Lo studio ha evidenziato un’efficacia del vaccino contro le infezioni delle alte vie aeree del 27% (p<0,0001) e del 33% (p=0,03) contro infezioni basse vie aeree. La vaccinazione antinfluenzale sembra quindi essere efficace nel ridurre le IRR nei bambini. Parallelamente alla significativa riduzione delle infezioni, viene riportata una altrettanto significativa riduzione della perdita di giorni di scuola (efficacia del 61%; p<0,0001), dei giorni di febbre (efficacia del 23%; p=0,02) con, tuttavia, un immodificato effetto sul tasso di ospedalizzazioni (1,31±1,33 vs 2,35±1,59: 44%; p<0,0001).34




Estrada et al., in uno studio osservazionale retrospettivo di qualità molto bassa su 72 pazienti di età 2-25 anni con IRR sottoposti a vaccinazione con PCV23 (vaccino pneumococcico coniugato 23-valente), hanno valutato l’efficacia della vaccinazione a 1, 3 e 6 mesi. La risposta clinica è presente nel 96% dei bambini con una riduzione del 50% di episodi o risoluzione degli episodi dopo 3 mesi.35

In conclusione, considerando la sicurezza e i benefici generali di tali vaccinazioni, il Panel ritiene che i vantaggi generali del loro impiego in età pediatrica ne possano supportare l’uso, sebbene la forza della raccomandazione rimanga debole per la scarsa numerosità dei dati della letteratura disponibili relativamente alla prevenzione IRR.

Terapie nasali con acido ialuronico, acque termali e resveratrolo

Per indagare il ruolo delle cure nasali e termali nella prevenzione delleIRR sono stati selezionati 8 lavori, di cui 4 revisioni sistematiche valutate con il questionario AMSTAR 236-39 rispettivamente di qualità molto bassa le prime 3 ed elevata l’ultima e 4 studi clinici, dei quali 3 RCT40-42 di cui 2 di qualità bassa e 1 moderata e 1 studio osservazionale di moderata qualità.43

L’acido ialuronico è uno dei componenti maggiormente rappresentati nella matrice extracellulare e gioca un ruolo nella regolazione del tono vasomotorio e delle secrezioni delle ghiandole mucose e nei processi infiammatori a carico delle vie aeree superiori e inferiori; interviene quindi in maniera considerevole nell’efficacia della clearance mucociliare che, come è noto, è ridotta nei pazienti con rinite e rinosinusite cronica.44,45

Per quanto riguarda l’efficacia della terapia nasale con acido ialuronico nella prevenzione delle IRR sono stati inclusi 5 lavori di cui 2 RCT di bassa qualità,40,42 2 revisioni sistematiche di qualità molto bassa36,37 e 1 più recente revisione Cochrane del 2015, di buona qualità. Quest’ultima valuta l’efficacia dell’irrigazione nasale con soluzione salina, identificando 3 studi randomizzati su un totale di 544 bambini. Gli studi hanno tutti confrontato l’irrigazione salina per cure di routine o altri spray per il naso, piuttosto che per il placebo. La maggior parte dei risultati non ha mostrato alcuna differenza tra il trattamento e il controllo della soluzione salina nasale. Tuttavia, lo studio più ampio, condotto in una popolazione esclusivamente pediatrica (6-10 anni), ha mostrato una significativa riduzione del punteggio di secrezione nasale [MD (mean difference) -0,31, IC 95%-0,48, -0,14], e dell’ostruzione nasale (MD -0,33, IC 95% -0,47, -0,19) nel gruppo trattato con soluzione salina nasale. Tuttavia, un MD -0,33 su una scala sintomatica a 4 punti, può avere un minimo significato clinico. Il trial ha mostrato anche una significativa riduzione nell’uso di decongestionanti nel gruppo trattato con soluzione salina nasale.39

È stato ipotizzato che la crenoterapia (terapia con acque termali per via inalatoria) con acqua solfato-cloruro di sodio possa modulare l’espressione di citochine proinfiammatorie e peptidi immunoregolatori e antimicrobici come TNF-α (Tumor Necrosis Factor-α), β-defensina umana 2 e calprotectina nelle secrezioni nasali di bambini con rinosinusite cronica. Inoltre l’attività terapeutica dell’acqua termale potrebbe dipendere dalla funzione di pulizia meccanica e dalla sua composizione fisica e chimica agendo su quelle alterazioni della mucosa nasale tipiche delle patologie infiammatorie.46

Per quanto riguarda l’utilizzo della crenoterapia nella prevenzione delle IRR sono disponibili 2 studi, di cui un RCT di qualità moderata41 e una revisione sistematica di qualità molto bassa;38 gli studi inclusi hanno dimostrano complessivamente che i bambini trattati con acqua termale salso-sulfurea, rispetto al gruppo di controllo, presentano un numero inferiore di IRR, una riduzione significativa dell’ostruzione nasale, del grado d’ipertrofia dei turbinati e dell’ipertrofia adenoidea, del numero di neutrofili e batteri (e dei biofilm) a livello della mucosa nasale, ed un miglioramento statisticamente significativo del tempo di clearance muco ciliare.

Il resveratrolo (R) è un polifenolo naturale non flavonoide, appartenente ad una sottoclasse degli stilbeni studiato per la possibile azione immunomodulante. Attualmente esiste un solo studio in aperto, di moderata qualità, che ha valutato l’effetto del resveratrolo combinato con il carbossimetil-β-glucano somministrato per via inalatoria nella prevenzione delle IRR nei bambini; nel gruppo trattato i sintomi nasali (ostruzione – rinorrea – starnuti) sono diminuiti in modo significativo e persistente nel tempo, così come il numero di giorni con tosse e febbre, l’uso di farmaci e il numero di assenze scolastiche.43

In conclusione, sebbene gli studi disponibili in letteratura relativamente all’utilizzo delle terapie nasali con acido ialuronico, acque termali e resveratrolo nella prevenzione delle IRR mostrino risultati promettenti, sono scarsi per numero e di qualità bassa-moderata. Per tale motivo il Panel, sulla base delle evidenze attualmente disponibili, non ritiene possibile fornire una raccomandazione sull’utilizzo di terapie nasali per la prevenzione delle IRR.

Modificazione dei fattori di rischio

Storicamente i fattori di rischio per lo sviluppo di IRR si dividono in modificabili e non modificabili.

Relativamente ai fattori modificabili, l’analisi della letteratura ha portato all’inclusione nella valutazione finale di 15 full-text, di cui 12 valutati con analisi GRADE e 1 con lo strumento AMSTAR 2.

La revisione di buona qualità del 2013 di Sauni et al.47 prende in considerazione i due fattori ambientali umidità e muffa e trova che una bonifica dell’edificio si associa, in ambito pediatrico, ad una diminuzione del numero di visite per patologia acuta differenza media (MD -0,45; IC 95% -0,76, -0,14).

Tra i fattori di rischio modificabili anche la dieta e l’inquinamento alimentare giocano un ruolo importante; tra gli studi inclusi, quello di bassa qualità di Calatayud et al.48 ha dimostrato un’importante riduzione degli episodi d’infezione delle alte vie respiratorie, dell’uso di antibiotici dell’87% e dei trattamenti sintomatici del 57% nei bambini con dieta mediterranea.

Nello studio osservazionale di qualità molto bassa di Stølevik et al. è stata valutata l’associazione tra esposizione prenatale della dieta materna ai tossici poliflorurati bifenili (PCB) e diossine e lo sviluppo di malattie immuno-correlate nel bambino.49

Per quanto riguarda l’inquinamento indoor sono disponibili 3 studi di bassa qualità, di cui 2 osservazionali50,51 e 1 trasversale.52

Norbäck et al.50 concludono che muffa interna, danni causati dall’acqua, condensa dei vetri, scarafaggi e tenere cani o gatti come animali domestici possono essere fattori di rischio per il raffreddore comune mentre la pulizia quotidiana può essere un fattore protettivo [odd ratio (OR) =0,89; IC 95% 0,81-0,97].

Nello studio di Casas et al., gli autori concludono che un’esposizione passiva alla candeggina, usata per la pulizia in casa, può avere effetti negativi sulla salute dei bambini in età scolare aumentando il rischio d’infezioni respiratorie. L’elevata frequenza di utilizzo di disinfettanti irritanti per la pulizia può essere fonte di preoccupazione per la salute pubblica.51

Lo studio di Simoni et al.52 ha analizzato la relazione tra concentrazioni di CO2 e PM10 all’interno delle classi e frequenza dei sintomi e delle malattie respiratorie (wheezing, tosse notturna e rinite).

Sull’inquinamento outdoor è stato incluso un solo studio osservazionale di qualità molto bassa;53 lo studio suggerisce che l’esposizione prenatale al PM2.5 aumenti la suscettibilità alle infezioni respiratorie e possa influenzare la morbilità respiratoria nella prima infanzia.

Per quanto riguarda il ruolo del fumo sono disponibili 3 studi di qualità molto bassa, di cui 1 osservazionale e 2 trasversali. Lo studio osservazionale di Marseglia et al. aveva come outcome principale quello di valutare se l’esposizione al fumo passivo potesse alterare la risposta immunitaria e quindi aumentare il rischio di IRR in bambini sottoposti ad adenoidectomia; i bambini esposti al fumo hanno mostrato un numero maggiore di episodi infettivi e di cicli di terapia antibiotica rispetto ai non esposti.54

Inci et al. in uno studio osservazionale55 su 64 bambini dei quali il 70,3% esposti al fumo hanno dimostrato che in quelli esposti il livello di cotinina urinaria è significativamente aumentato (p=0,011), così come la frequenza delle infezioni respiratorie acute (p=0,047).

Anche nello studio di El-Hodhod sono stati considerati bambini sani esposti a fumo e non esposti; nei primi è stata dimostrata una maggiore frequenza di bronchite acuta, dislipidemia e un’apoptosi precoce dei linfociti significativamente più alta.56

Per quanto riguarda la frequenza al nido/scuola materna esistono dati in letteratura sull’associazione fra l’inserimento nelle comunità e quindi l’esposizione ambientale a potenziali patogeni e l’incrementato rischio di IRR;57,58 tuttavia, il Panel non ha individuato studi con l’outcome specifico d’interesse.




In conclusione, sebbene esistano alcuni studi che supportano interventi di eliminazione di alcuni fattori di rischio al fine di prevenire le IRR, quali riduzione dell’esposizione al fumo passivo, riduzione dell’esposizione agli inquinanti indoor ed outdoor, tali evidenze sono scarse e ricavate da studi di qualità bassa o molto bassa con l’eccezione dell’esposizione ad umidità e muffe per la quale è disponibile una revisione sistematica di buona qualità che permette di supportare l’eliminazione di tale fattore di rischio.

Pur tuttavia, anche sulla base di considerazioni più generali riguardo al favorire il benessere generale del bambino, il Panel concorda comunque nello scoraggiare l’esposizione al fumo passivo e agli inquinanti in generale.

Per quanto riguarda la frequenza al nido/scuola materna non ci sono lavori relativi al quesito in oggetto e quindi il Panel non ha redatto una raccomandazione in tal senso.

Antibioticoprofilassi e adeno/tonsillectomia

Per quanto riguarda il ruolo dell’antibioticoprofilassi e dell’adeno/tonsillectomia nella prevenzione delle IRR, si rimanda al testo integrale del documento, disponibile sul sito della SIP (https://sip.it/2020/10/30/la-prevenzione-delle-infezioni-respiratorie-ricorrenti/) e delle altre società scientifiche rappresentate; le raccomandazioni relative sono riportate in tabella 1.

Conclusioni

In conclusione fra i possibili interventi di prevenzione, il primo da attuare consiste nell’eliminazione di fattori rischio modificabili. È necessario indagare, quindi, il tipo di allattamento, oltre alla scolarizzazione precoce o il vivere in comunità affollate, il basso livello socio-economico, la scarsa igiene, la possibile presenza di malnutrizione, i livelli di vitamina D e l’esposizione al fumo passivo o ad agenti inquinanti sia indoor (domestici) che outdoor. Inoltre le vaccinazioni per le infezioni respiratorie come quella antinfluenzale e antipneumococcica sono fortemente raccomandate.

Altri tipi d’intervento quali l’adeno-tonsillectomia e la profilassi antibiotica sono fortemente sconsigliati; quest’ultima è sconsigliata al fine di promuovere un uso razionale degli antibiotici, contenere la diffusione di ceppi batterici resistenti, ridurre i costi e gli eventi avversi ai farmaci. Ci sono, infine, alcuni interventi per i quali le evidenze relativamente all’uso nelle infezioni ricorrenti politopiche sono scarse e formulare una raccomandazione è stato molto complesso. È il caso, ad esempio, della somministrazione di vitamina D, per la quale ci sono studi che ne indicano la possibile efficacia nella prevenzione di alcuni tipi specifici d’infezione, ma non vi sono dati nei bambini con IRR ed infezioni politopiche. Tuttavia in sottogruppi di popolazioni selezionate essa potrebbe avere possibilità di maggiore efficacia. Altre due raccomandazioni si riferiscono alle molecole sintetiche e agli estratti batterici. In questi due casi vi sono alcune evidenze per cui, in condizioni particolari e tenendo in considerazione il rapporto tra i costi e i benefici, alcune molecole (pidotimod e OM-85) possono essere raccomandati in popolazioni selezionate di bambini .

Gli autori dichiarano di non avere

alcun conflitto di interesse.

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